药物辅助治疗种植体周围炎的研究进展

2020-7-22 16:07  来源:国际口腔医学杂志
作者:吴秋月 李治邦 阅读量:6109

    种植体周围炎是导致种植失败的重要原因。近期的Meta分析结果显示,种植体周围炎的患病率为18.5%,发生种植体周围炎的种植体比例为12.8%。国内的1项回顾性研究表明,上述两者的患病率分别为8.4%和7.6%。种植体周围炎是由多种致病微生物导致的混合性感染,常需要联合应用多种方式对其进行治疗。

    在非手术或者手术治疗的基础上,辅以局部或者全身药物治疗可能有助于增强治疗效果。清除和控制菌斑是种植体周围炎治疗的关键步骤。由于种植体材料的特性及种植体与天然牙牙周组织结构上存在的差异,种植体表面菌斑的清除更为困难。因此,相对于牙周炎的治疗,种植体周围炎的治疗中药物的辅助作用就显得更为重要。目前,临床上使用的相关药物种类繁多,根据其使用方式可分为局部用药和全身用药。前者主要是含漱剂、种植体表面消毒剂和牙周袋内给药制剂,后者主要是全身应用的抗生素和中成药。

    1.局部应用药物

    局部应用的药物主要是指用于口腔卫生维护、种植体表面消毒和牙周袋内控菌的化学消毒剂或抗生素。

    1.1 化学类

    1.1.1 氯己定

    氯己定又名洗必泰,是一种广谱抗菌剂,对革兰阳性和阴性菌都有较强的抗菌作用。它可用于口腔卫生维护,种植体表面冲洗消毒和牙周袋内局部抗菌治疗。氯己定有多种剂型,常用的有含漱液、凝胶、喷雾和冲洗剂等。0.12%氯己定是治疗种植体周围炎的常用消毒剂,但其作用效果还存在争议。最近的研究表明,氯己定对于钛种植体表面的消毒能力欠佳。在1项体外研究中,研究者对钛盘进行刮治并用0.12%氯己定处理24 h后发现,钛盘表面的伴放线杆菌和牙龈卟啉单胞菌的脂多糖并未被有效去除。

    氯己定的处理还导致钛盘表面的亲水性降低和成骨细胞黏附数量减少。在1项纳入了100名重度种植体周围炎患者的随机对照临床试验中,手术治疗中是否使用0.2%氯己定对种植体表面进行消毒,对于术后1年的治疗成功率没有显著影响。但也有研究肯定了氯己定的消毒作用。有研究者对犬下颌实验性种植体周围炎进行了手术治疗,术中使用钛刷清理并用0.2%氯己定进行表面消毒。3个月后炎症种植体周围有新骨形成,并且新骨与种植体结合良好。炎症种植体的菌斑指数、牙龈指数、探诊深度和临床附着水平均得到改善。这说明,手术中使用钛刷清理配合0.2%氯己定表面消毒可以达到良好的控制炎症的效果。

    Heo等的1篇病例研究得出了更进一步的结论。该研究纳入了20名患者的45枚患有种植体周围炎的种植体。研究者使用0.1%氯己定进行袋内冲洗,并配合局部应用盐酸米诺环素凝胶,每2~4周重复治疗1次。经过半年至1年的治疗,种植体的探诊深度、临床附着水平和探诊出血情况均得到显著改善,牙槽骨高度平均提升了约1.3 mm。

    Heo等认为,局部的重复、规律给药可以对种植体周围炎起到较好的治疗效果。但是,该研究没有设置对照组,样本量较小,而且随访时间控制不严格,其研究结论需要进一步论证。除了治疗效果,氯己定对种植体的物理化学性质和细胞相容性的影响也是研究的热点。氯己定消毒后的残留问题可能会影响其成为理想的消毒剂。体外研究发现,与双氧水(过氧化氢)和二氧化钛纳米颗粒的混悬液相比,氯己定对于钛盘表面的表皮葡萄球菌的生物膜有更好的杀菌作用,并能有效防止细菌再生。但是,氯己定无法分离生物膜,经其处理后的钛盘表面会形成一层死细菌层,这会为细菌的再次黏附提供便利,从而影响种植体周围炎的治疗效果。

    近期,1项较好模拟了临床实际情况的体外研究也证实,氯己定消毒会影响种植体表面的物理化学性质,并具有一定的细胞毒性。研究者从临床上患有重度种植体周围炎的种植体表面获取菌斑并培养接种到钛盘表面形成复合生物膜,分别用0.12%氯己定、20%柠檬酸、24%乙二胺四乙酸(ethylene diaminetetra acetic acid,EDTA)与1.5% NaClO的混合溶液和无菌生理盐水对污染钛盘进行消毒。细菌计数证实这些化学消毒剂均具有抗菌作用。但X线光电子能谱显示,经氯己定消毒的钛盘表面有污染物存在,该污染物会损害钛盘的润湿性并对成骨细胞有细胞毒性作用。作者建议使用无菌生理盐水、柠檬酸或EDTA与NaClO的混合溶液对种植体表面进行消毒。但是也有研究显示,种植体表面覆盖伴放线杆菌的生物膜后,用2%氯己定处理不会对种植体表面的粗糙度和形态产生影响。

    综合以上研究可以发现,多数体外研究认为氯己定消毒后的残余会影响种植体表面的物理化学性质并且可能对成骨细胞有细胞毒作用。但是,临床研究的结果更倾向于肯定其治疗效果。因此,在没有更合适的消毒剂的情况下,氯己定仍是首选。

    1.1.2 二氯苯氧氯酚

    二氯苯氧氯酚又名三氯生,也是一种广谱抗菌剂,对革兰阳性和阴性细菌以及真菌均有抗菌活性,并有一定的抗炎作用。三氯生被广泛应用于牙膏中,已有多项研究表明添加了三氯生的牙膏在减少牙菌斑和改善牙龈健康方面更有效。最近的1项针对102名患有种植体周围炎的受试者的随机对照临床试验得出了类似的结论。该研究中,实验组使用含有氟化物和0.3%二氯苯氧氯酚的牙膏,对照组使用仅含氟化物的牙膏。2组均进行手术治疗,随访2年后,实验组的临床附着水平与术前相比保持较好,而对照组则显著降低。

    实验组中牙周致病细菌红色复合体细菌数量显著减少,而对照组则与2年前没有显著变化。此外,作者还发现,实验组中未患种植体周围炎的种植体,患者使用含二氯苯氧氯酚的牙膏刷牙2年后,其探针深度和探诊出血情况也有显著改善。该研究表明,使用含有二氯苯氧氯酚的牙膏对于种植体周围炎手术治疗后炎症的恢复及健康种植体的牙周维护均具有积极意义。

    1.1.3 地莫匹醇

    地莫匹醇分子可作用于牙齿和牙龈的表面,干扰细菌基质的形成,抑制细菌黏附,使细菌形成的生物膜更加松散、更易去除,同时对已形成的菌斑也有很好的穿透作用。一些学者进行的动物实验发现,0.2%的地莫匹醇冲洗液有助于预防种植体周围疾病的发展。在机械清洁的基础上,使用该冲洗液有利于种植体周围软、硬组织的健康。但是,另一些学者的研究显示,地莫匹醇冲洗液对细菌生长的抑制作用明显弱于氯己定溶液,而且其仅对需氧菌有显著的抗菌作用,对变异链球菌、乳酸菌和厌氧菌则无明显效果。依照现有的数据来看,还不能确定其是否是合适的牙周冲洗液。

    1.2 抗生素类

    与化学抗菌剂相比,局部使用抗生素的效果可能更加明显,并且重复、规律给药更有利于抗生素作用的发挥。常用的局部应用的抗生素主要有四环素类和甲硝唑。

    1.2.1 四环素类

    四环素类药物是牙周袋内局部使用的抗生素的主要类型。目前,临床上常用的是盐酸米诺环素和多西环素。多数研究表明,盐酸米诺环素具有较好的局部抗菌作用并且不易在种植体表面形成残留。刘欧等的研究发现,盐酸米诺环素软膏可有效抑制产黑色素普雷沃菌和口腔链球菌的定植,并且其作用效果优于碘甘油。如前所述,在Heo等进行的研究中,种植体表面使用0.1%氯己定溶液冲洗并配合应用盐酸米诺环素,每2~4周1次,连续使用6~12个月,可以对种植体周围炎起到良好的治疗效果,并有助于新骨形成。

    近期的1项动物实验发现,在犬的下颌前磨牙区诱导种植体周围炎,手术治疗过程中使用盐酸四环素或者光动力疗法进行抗菌治疗的效果是相当的。此外,盐酸米诺环素软膏含有亲水性生物可降解基质,发挥作用后更容易被人体清除而不易在种植体表面残留。在体外条件下,口腔科三用喷枪冲洗5 min即可以去除约99%以上的残留。然而,1项随机对照临床试验却得出了不同的结论。该研究纳入了50名患有种植体周围炎的患者且每名患者仅纳入1枚感染最严重的种植体。受试者被随机分为实验组和对照组,2组均接受翻瓣术,术中在感染种植体表面分别均匀涂抹1层盐酸米诺环素软膏和安慰剂软膏。术后1个月和3个月分别重复给药1次。

    术后6个月,实验组和对照组中牙周致病菌红色复合体细菌数量均有降低的趋势,但2组间没有显著差异。该研究最大程度还原了临床上使用盐酸米诺环素软膏辅助治疗种植体周围炎时的情况,但遗憾的是其结果是阴性的。笔者认为,该阴性结果可能由药物的治疗作用被手术的治疗效果覆盖所致,也可能与抗生素的耐药性有关。盐酸米诺环素在种植体周围炎的手术治疗中的作用还需要进一步验证。在选择四环素类药物作为局部抗菌药物时,还需要考虑其耐药性的问题。近期的1项研究发现,在种植体周围炎患者和有健康种植体的受试者中,均有30%以上的受试者菌斑有四环素的耐药基因。另一项研究对炎症种植体表面的菌斑进行培养和耐药性检测后发现,约有25%对多西环素产生了耐药。

    1.2.2 甲硝唑

    甲硝唑对厌氧菌有较好的杀菌作用并且不易发生耐药性。在近期的1项横断面研究中,20名患有种植体周围炎的患者和20名健康受试者均未检测出甲硝唑的耐药基因。另外一项研究纳入了120名患者的160枚炎症种植体,通过体外耐药性检测发现,约有21%对甲硝唑耐药。在受检的4种抗生素中,这一比例是最低的。在1项体外研究中,研究者制备了含有甲硝唑和多西环素的缓释凝胶。

    制备13 d后,多西环素和甲硝唑的释放比例分别为9.7%和67%。琼脂扩散实验表明,该凝胶对测试的微生物可持续发挥作用达312 h,其中,对血链球菌生长的抑制作用可持续13 d。甲硝唑的加入可以弥补多西环素抗厌氧菌能力不足的问题,该试剂具有较好的临床应用前景。此外,其他类型的抗生素也在运用于种植体周围炎的治疗。在1项临床研究中,研究者对13名患者的17枚患有种植体周围炎的种植体进行了手术治疗,术中使用万古霉素和妥布霉素共同浸泡的同种异体骨进行植骨。

    术后1年发现,所有种植体成功保留,种植体周围骨高度较术前增加约0.5 mm,探诊出血情况和牙周袋深度也显著改善。这提示,术中使用抗生素对植骨材料进行浸泡可能有助于增强植骨效果。

    1.3 其他局部应用的药物

    除抗菌剂外,其他类型的药物或者制剂也在应用于种植体周围炎的治疗,或者处于临床前实验阶段。口腔益生菌(罗伊氏乳杆菌)的锭剂可能有助于种植体周围炎的维护治疗。1项随机对照三盲的前瞻性临床试验纳入了22名种植体黏膜炎患者和22名种植体周围炎患者,所有患者进行非手术机械治疗后随机接受罗伊氏乳杆菌的锭剂或者安慰剂锭剂。患者在每天晚上刷牙之后,将片剂在口腔内溶解并保持10 min,连续使用30 d。结果表明,虽然罗伊氏乳杆菌对种植体周围炎牙周袋内相关致病菌并没有显著影响,但可以明显改善患者的探诊出血情况和探诊深度。

    林毅等构建了糖尿病Beagle犬的种植体周围炎模型,进行再生性手术治疗后,术区局部使用喷雾剂进行炎症控制,每天3次,持续使用24周。研究发现,地塞米松喷雾剂联合牙髓干细胞悬液组的牙槽骨吸收程度显著减轻,炎性因子肿瘤坏死因子-α和白细胞介素(interleukin,IL)-6的表达显著降低。这提示两者的联合应用可能有助于控制种植体周围炎术后的炎症反应。但是笔者认为,目前临床上对于同时患有糖尿病和种植体周围炎的患者,在种植体周围炎的手术治疗后并不会建议其在术区长期使用含有激素的制剂。该研究的临床应用价值值得商榷。

    2.全身应用药物

    2.1 抗生素类

    目前,关于种植体周围炎治疗中抗生素的全身应用还缺乏指导性方案,抗生素的选择更多基于经验或者习惯。调查显示,在美国大约有70%的牙周科医生在种植体周围炎的治疗中经常全身应用抗生素。阿莫西林是最常用的抗生素,它经常单独使用或者与甲硝唑或克拉维酸合用。其他会用到的抗生素是克林霉素、多西环素、阿奇霉素、甲硝唑和环丙沙星等。

    另一项在澳大利亚进行的调查显示,阿奇霉素、阿莫西林联合应用甲硝唑以及阿莫西林单独使用是最常用的3种全身应用抗生素的方案。但是,全身应用抗生素的效果仍存在争议。随机对照临床试验研究了口服阿奇霉素对于种植体周围炎手术治疗效果的影响。手术治疗后,实验组在当天口服阿奇霉素并持续6 d,对照组不使用抗生素,2组在术后均进行常规的口腔卫生维护和随访。1年后,实验组的探诊深度、牙周袋病原菌总量和治疗成功率均较对照组有改善,但是这3项结果在2组之间差异均没有统计学意义。

    研究者建议,在种植体周围炎的手术治疗后无需使用阿奇霉素。但是,笔者认为该研究的阴性结果可能与随访时间有关。手术时全身性抗生素的短期应用对于牙周指数和菌群的影响可能也是短期的。这些指标的长期变化可能与口腔卫生的维护、局部受力状况和患者身体状况等因素的关系更为密切。

    另有随机对照临床试验肯定了全身应用抗生素的作用。该研究纳入了100名患重度种植体周围炎的患者,所有患者均接受手术治疗,并随机接受或不接受全身抗生素,其抗生素的使用方案是术前3 d开始口服阿莫西林,并持续到术后7 d。术中使用氯己定或者生理盐水进行种植体表面消毒,术后进行常规维持治疗。1年后,使用抗生素组患者的牙槽骨高度明显好于未使用抗生素组。多因素多层次的统计分析表明,局部使用氯己定对治疗成功率没有显著影响,但全身抗生素的使用对于表面改性种植体的治疗成功率有积极作用。

    术后3年随访研究发现,手术时是否全身应用抗生素对于临床结果已经没有显著影响。这表明,全身应用抗生素对于种植体周围炎治疗的积极作用持续时间不超过3年。全身应用抗生素还需要考虑其他的问题,如细菌的耐药性(药物抵抗)、变态反应、不良反应和患者的依从性等。抗生素的全身应用还可能会导致种植体的二重感染,可由机会致病菌、酵母菌或者病毒等引起。抗生素耐药性的增加以及单纯依靠经验使用抗生素会使种植体周围炎更难控制。多项研究建议在全身应用抗生素前进行药物敏感试验,但是仅有1项研究在使用前进行了药物敏感试验。

    2.2 中成药类

    2.2.1 黄连上清软胶囊

    中医认为,种植体周围炎的发生与胃火炽盛有关,并可从清热降火和清胃燥湿的角度进行治疗。黄连上清软胶囊具有清热通便,散风止痛的功效,用于治疗牙龈肿痛和口舌生疮等症。黄涛等将40名种植体周围炎患者(72枚种植体)随机分为对照组和实验组。对照组患者行常规牙周基础治疗,同时每周1次牙周袋内给予盐酸米诺环素软膏。实验组在对照组的基础上每天2次口服黄连上清软胶囊1.2 g。连续治疗8周后,实验组患者治疗有效率显著高于对照组。黄连上清软胶囊对种植体周围炎的治疗作用可能与其主要成分黄连的抗菌和消炎作用有关。

    研究发现,黄连的主要成分黄连素对成骨有促进作用;该研究还发现,牙龈卟啉单胞菌的感染可以导致骨髓间充质干细胞的成骨相关基因的表达下调,而黄连素可以逆转这一过程,并能通过Wnt/β-连环蛋白信号通路促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。黄连素具有抗菌和促进成骨分化的双重作用,其在种植体周围炎治疗中的作用值得进一步研究。

    2.2.2 维药买朱尼

    维药买朱尼是由余甘子、阿月浑子、肉豆蔻、巴旦杏仁、毛坷子和西红花等各15 g熬制成的蜜膏。该药具有消炎、消肿、消痛和清血作用,常用于治疗骨组织的炎症。王冰杰等通过种植体周围炎的动物模型进行研究后发现,维药买朱尼虽然不能改善炎症种植体的牙槽骨缺损状况,但能显著改善其周围组织的炎症状况且效果与全身应用抗生素的效果相当。古丽再努·依不拉音等的临床试验表明,维药买朱尼对种植体周围龈沟液中IL-1β的分泌有抑制作用,可辅助用于种植体周围炎的临床治疗。

    3.小结

    综上所述,不论是消毒剂、抗生素还是中成药,单独使用药物治疗种植体周围炎的效果均十分有限。药物主要是用于辅助其他治疗手段,增强治疗效果。在种植体周围炎的治疗中,药物治疗常用于加强对菌斑的清除、控制炎症、为可能的手术治疗创造条件、预防手术并发症、维持治疗效果和预防炎症复发。依据现有的研究结果,在机械清除种植体表面菌斑后,种植体表面可使用0.12%氯己定进行消毒。种植体周围牙周袋内的用药推荐使用盐酸米诺环素的缓释剂。

    全身抗生素的使用需要考虑多种因素,在需要使用时,推荐通过药物敏感实验选择合适的抗生素。使用含有0.3%二氯苯氧氯酚的牙膏刷牙,含服罗伊氏乳杆菌的锭剂,或者口服合适的中成药均可能有助于种植体周围炎的治疗。整体来看,局部应用药物的效果是明确的,目前的研究多是在寻找更有效的配伍、剂型或给药方式,从而达到减少给药次数、增加疗效或者降低不良反应等目的。全身应用抗生素的争议较大,需要更多的、更有说服力的研究来确定其对于种植体周围炎治疗的确切效果,如随机对照临床试验和纵向研究。联合使用局部和全身用药或许可以最大限度发挥药物的辅助治疗作用,基于现有数据的网状Meta分析或许可以提供最有效的联合用药方式。

编辑: 陆美凤

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