灼口综合征病因及发病机制

2020-8-14 10:08  来源:中国实用口腔科杂志
作者:孙小琴 蔡扬 阅读量:2444

    灼口综合征(burning mouth syndrome,BMS)是一种慢性顽固性疼痛病症,该病最初于19世纪被描述,由于大多数患者主要表现为舌部疼痛,在20世纪初被Butlin和Oppenheim描述为舌痛症,后来,BMS又被称为舌灼痛、口腔感觉迟钝、舌痛、口痛。

    国际疼痛研究协会(International Association for the Study Pain,IASP)将其定义为“独特的疾病学实体”,其特征为“在口腔黏膜缺乏客观临床改变情况下的持续口腔烧灼感或疼痛”。BMS疼痛可能局限于舌,也可伴有口腔干燥、感觉异常和味觉改变等不同症状。由于缺乏标准化的诊断标准以及研究人群存在异质性,对BMS的流行病学评估比较困难且不精确。在已公开发表的系列文章中,普通人群患病率为0.6%~15%,男女比率约为1∶7,随着年龄增长患病率逐渐增加,主要影响50~70岁女性,在绝经后期妇女患病率约为18%~33%。

    BMS病因和发病机制目前仍不太清楚,局部因素、系统性因素、精神心理因素、唾液腺功能障碍及唾液成分改变等多年来都被考虑是其可能发病因素。近年来,随着临床神经生理学、脑成像技术等研究的进展,BMS病因研究内容也在逐渐丰富。本文就多年来学者们对BMS病因及发病机制的研究做一综述。

    1.局部因素

    1.1局部不良刺激

    不合适的义齿不仅可造成局部黏膜创伤,还能限制舌的正常活动;口腔不良习惯(如咬颊、咬唇、咬舌、反复伸舌自检等)造成舌在牙或义齿之间反复摩擦。

    1.2局部过敏反应

    Lynde等通过对BMS患者进行回顾性研究发现,最常见的过敏源是硫酸镍(2.5%)、没食子酸十二酯(0.3%)、没食子酸辛酯(0.3%)、混合香料(8%)、过氧化苯甲酰(1%)和肉桂醇(1%)。金属来源主要是在牙科修复体和填充物中发现;没食子酸盐、肉桂醇、混合香料可以在许多常见食物和香料中找到,特别是牙膏和口香糖;过氧化苯甲酰可以在牙用丙烯酸酯、牙科漂白剂和牙膏中找到。Bui等报道了1例丁香酚过敏导致的BMS患者,在避免接触过敏源8周后随访,灼痛感明显减轻。

    1.3唾液改变

    口腔干燥是BMS患者常见伴随症状,不同学者报道的发生率从39%~66%不等。各研究结果差异较大,可能与口干症状判断标准不同有关;但学者发现这类口干症状的BMS患者腮腺功能并无明显异常。

    木冬冬等发现,有焦虑症状的BMS患者发生口干的危险性是无焦虑症状的12倍,并且口干受疼痛程度以及血糖高低的影响。孙毅等认为,唾液中白细胞介素(IL)-17和基质金属蛋白酶(MMP)-9含量与BMS患者口干症状有相关性。另一些学者认为,唾液中某些成分(K+、Na+、Cl-、Ca2+、免疫球蛋白A、淀粉酶)浓度升高可能是BMS发病的重要原因。

    1.4口腔感染

    口腔局部细菌、病毒、真菌感染被认为是引起BMS的因素。Gall-Troselj等发现,在BMS患者中,幽门螺杆菌阳性检出率要明显高于正常对照组;Alder等随之发现,幽门螺杆菌与口腔烧灼感有明显相关性。Nagel等报道了1例唾液中含有大量单纯疱疹病毒1型(HSV-1)DNA的BMS患者,经过抗病毒治疗后疼痛完全消失,同时唾液中未再检测到HSV-1DNA;接着他们又发现了2例BMS患者血清中抗水痘带状疱疹病毒(VZV)IgM抗体水平升高,经过抗病毒治疗后疼痛缓解。

    赵曼等在早期研究中发现,白色念珠菌在第一型BMS的发生中可能有一定的作用;但Cavalcanti等发现,在BMS组和对照组之间白色念珠菌的存在无明显差异。因此,白色念珠菌作为BMS病因的观点还不能被证实。

    2.全身因素

    2.1糖尿病

    有学者认为,BMS可能与糖尿病有关,他们发现BMS患者中有2%~10%是糖尿病患者。尽管Sardella等的研究未发现这种关联,但他们认为烧灼感可能是尚未确诊糖尿病患者的症状,控制糖尿病或许可以改善和治愈这种口腔烧灼感。

    2.2内分泌改变

    Woda等研究发现,BMS患者慢性焦虑或压力会导致肾上腺类固醇调节异常。肾上腺类固醇减少可能会导致皮肤、黏膜和神经系统中神经活性甾体生成异常,与更年期之间的关系证明性腺类固醇急剧下降将进一步导致神经活性甾体生成异常,由于更年期妇女更容易出现BMS和外阴痛,缺乏雌性激素可能是诱发这些症状最常见临床生理机制,舌部和阴道黏膜上的雌激素受体具有微观相似性。但是,激素替代疗法(HRT)并未取得多大疗效,因此雌激素缺乏可能并不是BMS的潜在病因。

    2.3营养缺乏

    营养缺乏也被认为是引起BMS的原因,临床检测BMS患者中维生素B12普遍缺乏,使用维生素B12注射治疗可以取得较好疗效。锌缺乏可能引起器质性改变,如舌乳头萎缩,导致味觉障碍和舌痛,增加锌摄入量可以改善患者灼痛症状,当锌联合维生素B12和铁一起治疗,临床症状可以进一步得到改善。

    2.4药物影响

    Cavalcanti等研究发现,80.6%的BMS患者长期使用系统性药物,其中35.5%服用苯二氮类,19.35%服用其他抗抑郁药,38.7%服用抗高血压药。一些药物(如降压药)服用时的症状和BMS症状十分相似,因此,长期系统给药可能是影响BMS的重要因素。

    3.精神心理因素

    尽管尚未清楚精神因素是否与BMS有关,或仅是由慢性口腔灼痛症状导致的结果,BMS仍有可能影响人的总体幸福感和心理健康,并降低生活质量。研究报道,BMS患者发生不良生活事件的频率高于未患BMS的人群,而这可能是导致罹患BMS的危险因素。

    Bakhtiari等将德黑兰疗养所的老年患者作为研究对象,采用卡特尔焦虑量表来评估患者的焦虑状态及特征,结果显示BMS患者特征性焦虑评分或焦虑程度显著高于对照组。袁福来等研究发现,BMS患者与对照组相比,其社会化水平较低,而焦虑抑郁水平却比较高;Sikora等进一步研究发现,焦虑感一般是在BMS症状首次出现并持续一段较长时间后开始的。

    4.神经性因素

    在过去十多年中,三叉神经系统的临床神经生理学、定量感觉测试(QST)、舌黏膜表皮神经纤维密度(IENFD)结构分析、正电子发射断层扫描(PET)和功能性磁共振成像(fMRI)的使用,为临床患者的精确诊断评价和对疼痛患者的科学研究提供了有效敏感工具。通过最近的神经生理学、心理物理、神经病理学和脑成像研究证据证明,神经病理学机制在大多数原发性BMS患者中发挥关键作用。目前,关于BMS的神经病理性机制学说,主要有以下几个方面。

    4.1亚临床型三叉神经痛(TN)

    有学者认为,BMS是一种亚临床型TN。三叉神经参与到BMS的证据包括耐热和耐痛阈值降低[由三叉神经下颌支(V3)传递感觉]、4种味觉形式敏感度变化、异常眨眼反射[由三叉神经眼支(V1)调节],约20%的BMS患者出现外周三叉神经病变,多为舌或下颌神经病变。此外,舌支受损可导致口腔内三叉神经病变,该病临床症状与BMS无法区分。

    虽然BMS患者可能存在三叉神经损害症状,但TN和BMS却具有不同临床表现。TN的疼痛性质通常呈突然性、剧烈性、短暂性、撕裂样,突发突停,持续数秒至几分钟,出现在三叉神经分布范围内,常表现为单侧性。而BMS表现为慢性烧灼样疼痛,其强度随全天时间推移逐渐增加,常累及多个口腔部位并不局限于神经分布。

    有报道称,TN患者疼痛感比BMS患者更为强烈,急性与慢性TN患者之间疼痛强度无差异,而慢性BMS患者疼痛感要比急性BMS患者更为剧烈;从生理角度看,有90%~95%的TN患者出现三叉神经根压迫,而BMS多为特发性,无明显生理变化。鉴于TN和BMS疾病表现与病因不同,故BMS不太可能属于亚临床型TN。BMS患者出现类似症状,更有可能是因为三叉神经系统存在周围性和(或)中枢性损害。

    4.2外周小纤维神经病变

    周围神经纤维按直径大小可分为大神经纤维、中神经纤维和小神经纤维。大神经纤维负责调节运动强度、振动和触觉。小神经纤维包括薄髓纤维A-δ及无髓C类纤维,通过躯体神经纤维介导支配皮肤,并通过自主神经纤维支配平滑肌。小躯体神经纤维损害会导致口腔内出现疼痛、烧灼感、刺痛感和麻木,通常晚间症状最重。

    自主神经纤维损害会导致眼干、口干等面部症状。小纤维神经病变常伴随多种医学病症,包括代谢紊乱、内分泌失调、维生素B12缺乏、病毒感染和自身免疫性疾病,如干燥综合征。有研究报道称,BMS患者对冷热敏感度存在变化,而舌部物理功能保持完好,这表明舌部小神经纤维损害未影响到大神经纤维对运动功能的调节。

    还有学者对BMS患者舌组织的上皮纤维进行结构标记,发现舌上皮内神经纤维显著减少,同样表明了BMS为外周小纤维神经病变。Kolkka等通过进一步的研究也证实了BMS患者中存在小神经纤维的病变。

    4.3与多巴胺能抑制缺乏相关的中枢性疼痛

    部分研究表明,BMS是一种与多巴胺能抑制缺乏相关的中枢性疼痛。自主神经功能研究(包括深呼吸心率、心率变异性和交感皮肤反应)表明,有些BMS患者心率变异性和呼吸比例发生变化,说明患者存在交感神经功能障碍,同时皮肤反应潜伏期延迟说明存在副交感神经功能障碍。这些研究结果与帕金森病类似,帕金森病是一种与多巴胺能系统功能障碍有关的脑部退行性疾病,据报道多达40%的帕金森患者口腔存在烧灼感,这使得一些临床医生认为BMS与中枢多巴胺能系统存在关联。

    一些BMS患者的PET研究显示,多巴胺水平在黑质纹状体神经元及基底节处降低,核团处尤为明显。据报道,若干BMS病例已成功应用左旋多巴进行治疗,证明了多巴胺能系统至少在BMS亚群中存在参与可能。最近有研究者首次在BMS患者的几个脑区域中使用基于体素的形态测定法鉴定到灰质浓度的改变,一些区域突出显示与受试者所评定的疼痛强度相关。

    此外,一些与神经性因素相关的疼痛介质引起了学者们对BMS研究的兴趣,Yilmaz等对舌组织使用免疫组化方法证实了在神经末梢减少的神经纤维群及基底表皮细胞中神经生长因子(NGF)表达增高,神经纤维不能产生NGF,NGF增高表明上皮内神经纤维减少诱导非神经相关细胞(例如基底表皮层)代偿性产生NGF,增加的NGF水平通过伤害感受器纤维使TRPV1和P物质(SP)表达上调,从而敏化神经元对痛觉过敏,这些伤害性肽从神经元释放反过来刺激受伤感受神经元的靶细胞产生NGF。

    张齐梅等报告了从BMS患者取得的舌组织中P2X3免疫反应性神经纤维的增加。另一个与疼痛感有关的离子通道是电压门控钠离子通道1和8(Nav1,8),其数值在BMS患者舌上皮下区域也略有增加。笔者检测了BMS患者血清中SP和NGF表达水平,两者均呈显著增高趋势,这些与神经性疼痛相关的介质在BMS患者中的高表达,进一步提示了BMS的神经生理学机制。

    综上,BMS病因复杂,发病机制可能存在个体差异性,对BMS的治疗方法也很多元化。继发于潜在的局部、系统和心理因素的BMS,治疗目标是消除相关致病因素;治疗原发性BMS的方法通常是药物治疗和非药物治疗相结合,包括膳食补充剂、辣椒素、物理屏障、低强度激光治疗、针灸、电磁辐射和认知行为疗法,还有抗焦虑药、抗抑郁药、抗惊厥药和镇痛药、中医中药等。如果能针对病因制定个体化的治疗方案,将有可能改善BMS的临床治疗效果。

编辑: 陆美凤

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